Длительная терапия андрогенами

Длительная терапия андрогенами

Ограничениями в широком использовании длительной заместительной терапии лекарственного воздействия долгие годы были данные об их побочных действиях. Известно, что синтетические андрогены, такие как метилтестостерон, обладают выраженной гепатотоксичностью. Андрогены стимулируют эритропоэз, а также активно воздействуют на процессы свертывания крови, усиливая тромбообразование и агрегацию эритроцитов. Есть данные о том, что длительное назначение тестостерона сопровождается возникновением инсулинорезистентности. При применении андрогенов могут развиться явления аллергии — ангионевротический отек, ревматоидные суставные боли; описано возникновение гиперкальциемического синдрома при длительном лечении андрогенами, быстро исчезающего после отмены препарата.

В последние годы, благодаря разработке новых андрогенных препаратов и расширению показаний к их применению, вопрос безопасности андрогенотерапии вновь приобрел актуальность.

Многофакторное влияние андрогенов на организм обусловливает необходимость детального изучения их влияния на основные виды обменных процессов, минеральную плотность костной ткани и функциональное состояние жизненно важных органов. Существенное значение при этом играет оценка фармакологических характеристик используемых препаратов, в частности, возможности их кумуляции, сенсибилизации, толерантности, тахифилаксии и др.

Природной моделью для оценки безопасности андрогенотерапии служат пациенты с женским транссексуализмом по типу «женщина- мужчина», которые пожизненно принимают андрогены с целью подавления конституциональных признаков генетического пола и приобретения черт, свойственных представителям противоположного пола. Транссексуализм — врожденное заболевание, при котором единственным методом лечения бывает хирургическая и гормональная смена биологического пола. При этом длительная терапия высокими дозами андрогенов требует контроля функций жизненно важных органов.

С целью оценки безопасности длительной андрогенотерапии проведено наблюдение за 73 пациентами с женским транссексуализмом в возрасте от 19 до 46 лет, со средней длительностью андрогенотерапии от 1 года до 15 лет.

Дозу тестостерона (смесь эфиров) (омнадрен 250, сустанон-250) подбирали индивидуально в зависимости от скорости метаболизма тестостерона. Концентрацию тестостерона определяли на 2, 7, 14, 18 и 21-й дни после введения разовой дозы препарата (1,0 мл). Индивидуально подобранную дозу не меняли на протяжении всего периода лечения.

Две группы контроля составили 20 здоровых мужчин с медианой возраста 35 лет (34-38) и 20 здоровых женщин с медианой возраста 31 год (29,5— 36,5), проходившие диспансеризацию в одной из клиник г. Москвы.

Как показали результаты исследования, содержание тестостерона в группе обследованных пациентов с женским транссексуализмом превышал концентрацию тестостерона в контрольной группе женщин [17,3 нмоль/л (10,9—24,3) и 0,7 нмоль/л (0,35—0,9) соответственно, р <0,001)] и не отличался от показателей в группе мужчин.

Длительная андрогенотерапия в индивидуально подобранных дозах оставалась адекватной на протяжении всего курса терапии. Ни у кого из обследованных лиц не возникало необходимости в уменьшении или увеличении дозы вводимого препарата, а также интервалов между его введениями, что свидетельствует об отсутствии кумуляции. При этом концентрация тестостерона в крови, несмотря на колебания концентрации между инъекциями, у пациентов, длительно получающих андрогены, оставалась стабильной на протяжении нескольких лет.

Снижения чувствительности к вводимой дозе эфиров тестостерона также не отмечено, в связи с чем необходимости в повышении дозы ни у кого из пациентов с женским транссексуализмом не возникало. Развития толерантности к проводимой андрогенной терапии и побочных ее эффектов выявлено не было, что свидетельствует об отсутствии развития сенсибилизации к терапии андрогенами.

О безопасности в отношении стимулирующего влияния на гемопоэз свидетельствуют следующие результаты. Содержание гемоглобина и эритроцитов у пациентов, получающих большие дозы андрогенов, статистически значимо не отличалось от соответствующих показателей в группе здоровых мужчин, но было достоверно выше, чем у женщин.

Несмотря на то что средние значения анализируемых показателей у пациентов с женским транссексуализмом не отличались от показателей у здоровых мужчин, тем не менее у 18 пациентов (25%) с женским транссексуализмом отмечено повышение количества гемоглобина выше верхней физиологической нормы мужчин, у 26 (36%) — эритроцитоз, у 9 (12%) — более высокий гематокрит. При корреляционном анализе установлена прямая взаимосвязь между количеством тестостерона и гемоглобина (г=0,29; р=0,04). Однако при статистической обработке выявлена достоверная отрицательная корреляция между содержанием гемоглобина и длительностью терапии андрогенами, то есть при длительной терапии препаратами тестостерона происходит постепенное снижение количества гемоглобина и эритроцитов до физиологической нормы.

Длительная терапия большими дозами препаратов тестостерона у пациентов с женским транссексуализмом не влияла на показатели свертывающей системы крови.

Кроме того, было показано, что длительная терапия большими дозами андрогенов не оказывает стимулирующего действия на секрецию инсулина, не вызывает гипергликемию и не нарушает обмен липидов, а также не оказывает негативного влияния на структуру и функциональное состояние печени, по данным лабораторных и функциональных исследований.

Основные гемодинамические показатели сердечно-сосудистой системы и размеры сердца у обследованных пациентов с женским транс-сексуализмом не отличаются от параметров здоровых людей и укладываются в возрастную норму.

Таким образом, лечение супрафизиологическими дозами препаратов тестостерона при длительном применении бывает безопасным. Исходя из этого, можно сделать вывод о том, что использования андрогенотерапии у пациентов с гипогонадизмом тем более можно не опасаться.

На сегодняшний день краеугольный камень назначения заместительной терапии препаратами тестостерона — безопасность в отношении предстательной железы. В течение долгого времени считали, что терапия препаратами тестостерона стимулирует развитие рака предстательной железы. Однако это утверждение справедливо лишь для уже имеющегося у больного злокачественного перерождения опухоли простаты.

В настоящее время появляется все больше подтверждений того, что гипогонадизм — фактор риска рака предстательной железы. На предстательную железу благотворно влияет периодический прием препарата Спеман, а для улучшения функции гонад назначают Конфидо.

Показатели свертываемости крови у пациентов с женским транссексуализмом (п=73) по сравнению с контролем.

Показатель

Группы

Достоверность различий,

р <0,0011

Женский транссек­суализм Ме [25%; 75%] (min—шах)

Контрольная группа женщин Ме [25%; 75%] (min—max)

Контрольная группа мужчин Ме [25%; 75%] (min—max)

р 1-2

р 1-3

Протромбин,

с

84,0 [81; 91] (70-122)

87,0

[78,0; 91,0] (70-113)

83,0 [80; 91] (70-99)

0,8370

0,8370

Фибриноген,

г/л

2,8

[2,5; 3,2] (1,9-3,6)

2,9

[2,8; 3,1] (2,1-3,5)

2,8

[2,3; 3,2] (1,9-3,6)

0,4052

0,9180

Тромбиновое время, с

17,0

[16,5; 17,3] (11,0-23,8)

16,9

[16,5; 17,0] (16,0-17,5)

16,7

[16,5; 17,5] (16-20)

0,5007

0,7505

Активиро­ванное частичное тромбопластиновое время, с

35

[33; 38] (28-43,3)

35

[32,3; 37,5] (29-41)

35

[33; 37,5] (29,2-42,0)

0,5652

0,9962

Междуна­родное

нормализо­ванное

отношение

1,04

[1,01; 1,1] (0,93-1,3)

1,03

[1,01; 1,1] (0,93-1,3)

1,05

[1,04; 1,1] (1,01-1,3)

0,5097

0,2739

Есть доказательства безопасности заместительной гормональной терапии андрогенами. В частности, в исследованиях частота выявления новых случаев рака простаты на фоне терапии различными препаратами тестостерона (внутримышечные инъекции, пластыри) статистически значимо не отличалась от таковой в группе плацебо. L.S. Marks et al. (2006) в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании показали, что повышение содержания тестостерона в сыворотке крови на фоне заместительной терапии не приводит к увеличению количества андрогенов (тестостерона и дигидротестостерона) в ткани предстательной железы (JAMA, 2006). Более того, P.L. Zhang et al. (2002) продемонстрировали, что концентрации эндогенного тестостерона статистически значимо ниже у больных раком простаты, а кроме того, низкое содержание тестостерона ассоциировано с более тяжелым течением этой патологии (Prostate, 2002). Таким образом, в настоящее время гипогонадизм считают фактором риска развития рака предстательной железы. В этой связи еще более актуальным становится определение содержания тестостерона в качестве скринингового исследования у всех мужчин старше 40 лет.

Согласно проведенным клиническим исследованиям, длительное (более 2 лет) лечение тестостероном (небидо) не сопровождается ростом количества простатоспецифического антигена и увеличением объема предстательной железы.